Od virusa do raka

Od virusa do raka

Oddaja

Današnja oddaja Znanstvene redakcije Frequenza della Scienza je tretja iz tematskega sklopa Die andere Alternative für Deutschland oziroma Druga alternativa za Nemčijo, ki ga na Radiu Študent pripravljamo s podporo Goethe inštituta Ljubljana. Nocoj bomo spoznali raziskovalno pot in delo nemškega nobelovca Haralda zur Hausena. Profesor doktor Harald zur Hausen se je namreč veliko ukvarjal z virusi, ki lahko povzročijo raka, zato bodo tema današnje oddaje predvsem onkovirusi.

V prvem delu oddaje bomo tako prisluhnili pogovoru s Haraldom zur Hausenom o njegovi raziskovalni poti in odkritjih. Doktor zur Hausen je najbolj znan po svojem delu na humanem papilomavirusu oziroma krajše HPV. Leta 1983 je namreč odkril tip tega virusa, ki povzroči večino primerov raka materničnega vratu. Zato bomo v nadaljevanju oddaje izpostavili humani papilomavirus in cepivo proti HPV. V zadnjem delu pa bo beseda tekla o novejših raziskavah s področja HPV.

Harald zur Hausen se je rodil leta 1936 v nemškem mestu Gelsenkirchen. S študijem medicine je pričel na Univerzi v Bonnu, višje semestre pa je opravil na Univerzi v Hamburgu in Medicinski akademiji v Düsseldorfu. Leta 1960 je pričel z opravljanjem dvoletnega pripravništva, s čimer si je pridobil zdravniško licenco. Nato je pričel z delom na Oddelku za medicinsko mikrobiologijo in imunologijo Univerze v Düsseldorfu.

V Düsseldorfu je preučeval spremembe, ki jih virus kravjih koz naredi na mišjih kromosomih. Virusi so zgrajeni iz molekule DNK ali RNK, ki jo obdaja zaščitna beljakovinska ovojnica, imenovana kapsida. Za svoje razmnoževanje izkoriščajo gostiteljsko celico. Mnogi virusi svoj dedni material vgradijo v DNK celic živali in jo spremenijo tako, da omogočijo svoje razmnoževanje, s tem pa gostitelju, denimo človeku, pogosto škodujejo.

Področje tumorske virologije se je sicer pričelo razvijati leta 1911, ko je ameriški virolog in nobelovec Peyton Rous objavil odkritje, da lahko celični ekstrakt iz tumorjev piščanca povzroči tumorje v zdravih piščancih. Kasneje je bilo ugotovljeno, da je ta celični ekstrakt vseboval virus, ki je imel poleg virusnega dednega materiala še en gen, imenovan v-src. Gen v-src je nekoliko spremenjen gen src iz piščančje DNK. Spremenjen je na tak način, da njegov proteinski produkt sproži nenormalno celično rast, kar vodi v nastanek tumorjev.

Spoznanje, da je okužba z virusom lahko vzrok za nastanek raka, je bilo v tistem času povsem novo in še nekaj desetletij je trajalo, da je postalo splošno sprejeto v znanstveni skupnosti. Viruse, ki lahko povzročijo tumorje, imenujemo onkovirusi. V naslednjih desetletjih so bili odkriti tudi virusi, ki povzročajo tumorje pri sesalcih, zaradi česar so znanstveniki in znanstvenice posumili, da morda tudi pri ljudeh obstajajo taki virusi. Vendar na začetku šestdesetih let prejšnjega stoletja ni bil poznan še noben onkovirus pri človeku.

Med raziskovanjem v Düsseldorfu je Harald zur Hausen čutil, da mu primanjkuje znanja s tega področja. V laboratoriju ni dobil veliko pomoči, saj ta tema ni zanimala nikogar drugega. Zato je želel oditi na podoktorsko izobraževanje kam drugam.

Idealna priložnost se mu je ponudila leta 1964, ko je direktor Inštituta za mikrobiologijo v Düsseldorfu prejel pismo Medicinske šole na Univerzi Pensilvanije. Virologa in zakonca Werner in Gertruda Henle sta iskala mladega nemškega znanstvenika, ki bi delal v njunem laboratoriju v ZDA. Zur Hausen je ponudbo takoj pograbil.

Werner in Gertruda Henle sta v svojem laboratoriju v Otroški bolnišnici v Filadelfiji preučevala Epstein-Barr virus, imenovan tudi humani herpesvirus 4. Nekaj let prej so v Veliki Britaniji ta virus odkrili v celicah Burkittovega limfoma, ki je ena izmed vrst krvnega raka. Harald zur Hausen se je pridružil zakoncema Henle na začetku leta 1966 in sodeloval pri raziskavah Epstein-Barr virusa. Ravno v tem laboratoriju so prvi pokazali, da virus imortalizira limfocite B. Imortalizacija pomeni, da celice postanejo zmožne neskončnega podvojevanja, kar vodi v nastanek raka. Epstein-Barr virus je bil tako prvi odkriti onkovirus pri človeku.

Leta 1968 je Harald zur Hausen prejel ponudbo, da lahko na novo odprtem Inštitutu za virologijo Univerze v Würzburgu oblikuje lastno raziskovalno skupino. Leto kasneje se je zato z družino preselil nazaj v Nemčijo, kjer je nadaljeval z raziskovanjem Epstein-Barr virusa. Harald zur Hausen:

I worked a lot on it  …  

Leta 1972 je Harald zur Hausen postal predstojnik na novo ustanovljenega Inštituta za klinično virologijo Erlangen-Nürnberg. Selitev je izkoristil za menjavo raziskovalnega področja, in sicer se je odločil za študije raka materničnega vratu. Za to vrsto raka se je že dlje časa sumilo, da jo povzroča okužba. V poznih šestdesetih letih prejšnjega stoletja je bil virus herpesa simpleksa tipa 2 glavni osumljenec za povzročitelja raka materničnega vratu.

Harald zur Hausen je želel pokazati prisotnost DNK tega virusa v rakavih celicah, tako kot mu je to uspelo za Epstein-Barr virus. Vendar so vsi poskusi pokazali negativne rezultate. Zato je posumil, da morda virus herpesa simpleksa 2 le ni povzročitelj raka materničnega vratu.

Ker pa je bilo pokazano, da genitalne bradavice vsebujejo delce humanega papilomavirusa, se je zur Hausenova skupina osredotočila na slednjega. Najprej so spoznali, da obstaja več tipov tega virusa, ki ga poznamo tudi pod kratico HPV. Z raziskavami na humanem papilomavirusu so nadaljevali tudi, ko se je raziskovalna skupina preselila na Univerzo v Freiburgu.

Po več letih raziskovanja jim je leta 1983 uspelo izolirati HPV-16 in leto kasneje še HPV-18, dva najpogostejša virusa v celicah raka materničnega vratu. Že tedaj so navezali stike s farmacevtskimi družbami z namenom razvoja cepiva proti HPV. Vendar takrat z njihove strani ni bilo interesa za tako cepivo, češ da zanj ni tržišča.

V času, ko je deloval v Freiburgu, se zur Hausen ni ukvarjal le s HPV, ampak tudi z drugimi aspekti tumorske virologije. Med drugim je iz opic vrste zelena zamorska mačka izoliral nov tip poliomavirusa, ki povzroča tumorje. Pokazal pa je tudi, da okužba z nekaterimi onkovirusi povzroči, da se namnožijo določeni odseki DNK v gostiteljskih celicah.

Leta 1983 je Harald zur Hausen postal znanstveni direktor Nemškega centra za raziskave raka - Deutsches Krebsforschungszentrum - v Heidelbergu, ki je del nemškega združenja Helmholtz Gemeinschaft. Združenje Helmholtz in še nekaj ostalih nemških raziskovalnih združenj smo predstavili v prejšnji oddaji Frequenza della scienza.

Harald zur Hausen si je tudi v času, ko je bil direktor centra, vzel čas za laboratorijske raziskave. Nadaljeval je s preučevanjem znotraj- in zunajceličnih nadzornih mehanizmov za preprečevanje aktivnosti virusnih onkogenov v razmnoževajočih se celicah povrhnjice. Po 20 letih se je sicer umaknil z direktorske funkcije, vendar še danes raziskuje v Nemškem centru za raziskave raka. Njegova raziskovalna skupina preučuje vpliv trajne prisotnosti DNK infekcijskih agensov, kot so virusi in bakterije v človeških celicah. Raziskave so pokazale, da DNK patogenov ne vpliva le na razvoj raka, temveč pomembno vpliva tudi na razvoj nevrodegenerativne bolezni multiple skleroze. Več o njihovih trenutnih raziskavah nam je povedal Harald zur Hausen:

Well, we work on common human cancers …  

Šestega oktobra 2008 je profesor Hans Jörnvall, sekretar Nobelovega komiteja za fiziologijo ali medicino, na Karolinskem inštitutu v Stockholmu razglasil dobitnike Nobelove nagrade.

The Nobel assembley at Karolinska Institutet …  

Harald zur Hausen je torej leta 2008 prejel polovico Nobelove nagrade, in sicer za: hipotezo, da papilomavirusi povzročajo raka materničnega vratu; za uspešno izolacijo dveh tipov humanega papilomavirusa, ki najpogosteje povzročata raka materničnega vratu; ter za raziskave, ki so pomagale razjasniti mehanizem, kako HPV povzroči raka. Svoje mnenje o pomenu teh odkritij nam je podal profesor zur Hausen.

It’s certainly …  

Po glasbenem premoru se bomo posvetili humanemu papilomavirusu in cepivu proti HPV. Ostanite z nami na 89,3 MHz.

 

Karies: Keine Zeit Für Zärtlichkeit

 

Na Radiu Študent poslušate oddajo Frequenza della Scienza v okviru projekta »Druga alternativa za Nemčijo«, ki ga podpira Goethe inštitut Ljubljana. Nocojšnja oddaja je posvečena raziskovalnemu delu nemškega nobelovca Haralda zur Hausena, in sicer onkovirusom. V drugem delu oddaje se bomo posvetili humanemu papilomavirusu, ki ga poznamo pod kratico HPV.

Nastanek raka, kolikor ga zna pojasniti sodobna medicina, je običajno odvisen od naključnih mutacij in ga največkrat ne znamo pojasniti z dednostjo in okoljskimi vplivi. Manj pa je znano, da kar petino do četrtino primerov raka lahko povežemo s predhodno okužbo, predvsem virusno, lahko pa tudi bakterijsko in zelo redko tudi parazitno.

Najpogostejši rak zaradi bakterijske okužbe pri človeku je rak želodca po dolgoletni okužbi z bakterijo Helicobacter pylori. Bakterija Chlamydia trachomatis, ki sicer povzroča najpogostejšo spolno prenosljivo bakterijsko okužbo, sama ne povzroča raka, vendar raziskave kažejo, da virusu HPV pomaga pri razvoju raka materničnega vratu. Okužba s črvom Schistosoma haematobium je v nekaterih delih sveta povezana s karcinomom mehurja. Kako infekcija povzroči raka, nam je pojasnila doktorica molekularne biologije in imunologije Angelika Riemer iz Nemškega centra za raziskave raka v Heidelbergu:

The mechanisms are two-fold …

Za razliko od drugih povzročiteljev okužb – bakterij, gliv in parazitov - virusi za svoje pomnoževanje izkoristijo mehanizme pomnoževanja človeških celic. Pri tem lahko svoj genom vgradijo v človeško DNK ter povzročajo še različne druge mutacije dednega zapisa človeka. Te pa že v splošnem vodijo do nastanka raka.

Trenutno poznamo 7 nesorodnih onkovirusov, ki pri človeku povzročajo raka. Virusa hepatitisa B in C povzročata raka jeter. Epstein-Barr virus predvsem v Afriki povzroča Burkittov limfom, človeški T-limfotropni virus pa je na Japonskem in Karibskem otočju kriv za določene tipe levkemij. Herpes virus 8 predvsem pri bolnikih z aidsom povzroča Kaposijev sarkom, poliomavirus Merklovih celic pa zelo agresivnega kožnega raka.

Najpogosteje raka pri človeku povzroči humani papilomavirus, pogosto poimenovan s kratico HPV. Javnosti je dobro poznano dejstvo, da povzroča raka materničnega vratu. Okužba s HPV je pravzaprav nujen pogoj, da pride do raka materničnega vratu, razen v okoli enem procentu dedne oblike raka.

HPV je torej nujen za nastanek nepodedovanega raka materničnega vratu, povzroča pa še druge oblike raka. V večini primerov je odgovoren tudi za raka nožnice in zadnjika oziroma analnega kanala moških in žensk. V nekoliko manj kot polovici primerov je HPV tudi vzrok za nastanek raka zunanjega spolovila ženske, raka penisa in tudi raka ustnega dela žrela pri obeh spolih.

Virus HPV povzroča tudi najpogostejšo uradno prijavljeno spolno pridobljeno bolezen pri nas, okoli 200 primerov anogenitalnih bradavic letno. Okužba s humanim papilomavirusom, ki običajno ni dokumentirana, pravzaprav povsod po svetu daleč prednjači kot najpogostejša spolno pridobljena okužba. Profesor Martin Müller, ki tudi prihaja iz Nemškega centra za raziskave raka, nam je predstavil družino človeških in živalskih papilomavirusov. Vanjo sodi tudi humani papilomavirus:

So, HPV, so human papillomaviruses belong to the family papillomaviruses ...

Izmed okoli 150 genotipov človeškega papilomavirusa so za medicino najbolj pomembni visokorizični tipi humanega papilomavirusa, ki povzročajo rakave bolezni, predvsem HPV-18 in HPV-16. Tudi z visokorizičnimi tipi se skoraj polovica spolno aktivnih ljudi okuži že do 25. leta.

Infekcija z visokorizičnim virusom HPV pravzaprav le v okoli enem odstotku vodi do rakave bolezni. V veliki večini primerov imunski sistem okužbo s HPV pozdravi v obdobju enega leta. Nekateri posamezniki in posameznice pa razvijejo perzistentno okužbo, ki je predpogoj za razvoj maligne bolezni. Zakaj le redki razvijejo trajno okužbo, pri drugih pa ta spontano izgine, smo povprašali dvojno doktorico Angeliko Riemer:

So why only a small portion of people develop a persistent infection …

K pogostosti okužb s HPV prispeva tudi dejstvo, da kondom, ki ščiti pred skoraj vsemi spolnimi boleznimi, ne ščiti pred okužbo, saj zanjo ni potrebna izmenjava telesnih tekočin. Dovolj je namreč že stik s kožo. Pri analnih odnosih je zaradi večjega trenja priporočljivo uporabljati lubrikant, ki zmanjša poškodbo epitela sluznice in s tem zmanjša vstop virusa vanjo.

Eden od učinkovitih načinov preprečevanja okužb s HPV pa je uporaba kondomov in lubrikantov, ki vsebujejo karagenan. Karagenan je zelo poceni polisaharid, ki ga pridobivamo iz rdečih morskih alg. Uporablja se že desetletja kot zgoščevalec hrane, med drugim tudi v mlečni formuli za dojenčke, saj nima nobenih dokazanih negativnih vplivov na zdravje. Zakaj delovanje karagenana na kondomih za preprečevanje okužbe s HPV kljub temu ni znanstveno potrjeno, nam je razložil profesor Müller:

Carragean is part of some lubricants in condoms ...

Pri nadzoru raka materničnega vratu uporabljamo primarno preventivo s cepljenjem in pa sekundarno preventivo, ki predstavlja iskanje že prisotnih predrakavih sprememb s PAP testom in njihovo zdravljenje. V Sloveniji se trenutno cepi deklice v starosti 11 ali 12 let s 4-valentnim cepivom. Prvotno se je cepilo s tremi odmerki, kasneje pa se je ugotovilo, da sta za mlajše od 14 let dovolj dve dozi cepiva. Ginekologinjo Jasno Kuhelj Recer z Zdravstvenega doma za študente Univerze v Ljubljani smo vprašali, kolikšna je precepljenost pri deklicah v Sloveniji in ali bi bilo smiselno vpeljati tudi cepljenje dečkov:

Rutinsko se trenutno cepi šestošolke s 4-valentnim cepivom ...

Okoli 44-odstotna precepljenost v Sloveniji po eni strani odraža strah in nezaupanje v pomen razmeroma novega cepiva. Navajeni smo, da otroke cepimo proti otroškim boleznim ali pa da se cepimo proti gripi, da ne bomo zboleli v naslednji epidemiji te bolezni. Od cepiva proti HPV pa ima cepljena oseba korist šele čez več let ali desetletij, ko bi brez cepljenja prišlo do razvoja predrakavih sprememb ali raka. Nizka precepljenost odraža tudi dvom v varnost cepiva proti HPV. O slednjem in o neželenih učinkih cepiva smo povprašali zdravnico Jasno Kuhelj Recer:

Torej, cepivo lahko povzroči ...

Nasprotovanje cepljenju proti HPV in dvom v njegovo koristnost je delno posledica tudi visoke cene cepiva. V njej se odraža način njegove proizvodnje, saj je cepivo proti HPV tako imenovano rekombinantno cepivo. Delno pa je cena posledica tudi centralizirane proizvodnje, saj ga proizvajata le dve farmacevtski podjetji, Merck in GlaxoSmithKline. Zakaj je cena cepiva visoka in ali je upravičena, smo povprašali profesorja Martina Müllerja iz Nemškega centra za raziskave raka:

There are several reasons ...

V naši državi letno zabeležimo od 150 do 200 novih primerov raka materničnega vratu. Breme bolezni je odvisno od intenzivnosti in organiziranosti preventivnih programov. Zato je v nekaterih predelih Afrike pojavnost te vrste raka tudi do 5-krat večja. Zakaj so torej tam cepiva proti HPV slabše dostopna, nam je razložil profesor Müller, ki je med drugim pojasnil tudi, zakaj visoka cena cepiv predstavlja le eno plat problema:

This is only one part , one side of the coin ...

Sledi krajši glasbeni premor, nato pa bomo spoznali še nekaj raziskav, ki trenutno potekajo v smeri razvoja novih cepiv proti HPV. Ostanite z nami na valovih Radia Študent.

 

Respect My Fist: Ich Blute

 

Na 89,3 MHz poslušate oddajo Frequenza della scienza, ki jo v sklopu projekta “Druga alternativa za Nemčijo” podpira Goethe inštitut Ljubljana. Predstavili smo že raziskovalno pot nemškega znanstvenika Haralda zur Hausena, ki je za odkritje, da humani papilomavirus povzroča raka materničnega vratu, prejel Nobelovo nagrado. Njegova odkritja so omogočila tudi razvoj cepiv proti HPV. Kot smo že omenili, se s temi cepivi rutinsko cepi tudi šestošolke v Sloveniji.

Za konec si poglejmo še nekaj trenutnih raziskav cepiv proti HPV v Nemškem centru za raziskave raka, ki ga je Harald zur Hausen vodil 20 let. Ta raziskovalni center je zgodovinsko pomemben tudi zato, ker se je od njegove ustanovitve leta 1985 tam nahajal svetovni referenčni center za HPV. Zadnjih 5 let se pa nahaja na švedskem Karolinskem inštitutu. Svoje raziskovalno delo sta nam predstavila dvojna doktorica Angelika Riemer in profesor Martin Müller, ki sta se vsak s svojo raziskovalno skupino specializirala za enega od možnih pristopov razvoja cepiva proti HPV. Angelika Riemer:

So, my group believes …

Sedanja cepiva imunski sistem usmerijo proti veliki plaščni beljakovini L1, saj ta virusna beljakovina najmočneje spodbudi imunski odziv gostitelja. Velika plaščna beljakovina L1 pa skupaj z malo plaščno beljakovino L2 tvori kapsido virusa, ki obdaja in ščiti virusno DNK. Srž raziskovalne skupine profesorja Martina Müllerja v Nemškem centru za raziskave raka pa je razvoj cepiva, ki bo spodbudilo imunski odziv na malo plaščno beljakovino L2. Njegova glavna prednost bo zaščita pred več nevarnimi genotipi virusa:

Ja. There are different approaches …

HPV cepivo je, kot vsako drugo cepivo, preventivno. To pomeni, da ne zdravi že prisotne okužbe, ampak preprečuje njen nastanek. Zakaj cepiva ne zdravijo že razvite okužbe, nam je pojasnila dvojna doktorica Riemer:

The currently available HPV vaccines ...

Ker ne učinkuje na vzpostavljeno okužbo, s cepivom proti HPV ne moremo pozdraviti že razvitega tumorja. Zato raziskave potekajo v smeri terapevtskih cepiv proti že prisotnim okužbam in tumorjem, povzročenim s HPV, katerih izsledki pa bi bili koristni za razvoj tudi drugih protitumorskih cepiv. Podrobneje smo jih opisali v januarski oddaji o cepivih.

Tumor, ki ga povzroči virus HPV, predstavlja idealni model za razvoj terapevtskih cepiv proti raku. V razvoju protitumorskih cepiv morajo znanstveniki v splošnem ciljati tumorske celice, ki izhajajo zgolj iz človeške DNK, zato so vsi njeni proteini podobni zdravim proteinom človeka. Pri tumorjih, nastalih zaradi HPV, pa celica izraža tudi telesu tuje virusne proteine, proti katerim je lažje usmeriti delovanje imunskega sistema brez škode za organizem.

Iz razvoja HPV cepiv pa lahko črpamo znanje ne le za razvoj cepiv proti tumorjem, temveč tudi za cepiva proti ostalim infekcijskim boleznim. Profesor Martin Müller:

This is actually a tough question …

Kot smo slišali, se humani papilomavirus preučuje že desetletja, vendar obstaja še kar nekaj nerazrešenih ugank. Spoznali smo tudi, da je trenutno proti HPV že na voljo preventivna zaščita. S cepivom proti HPV se lahko zaščitimo pred najpogostejšimi genotipi, ki povzročajo raka in predrakave spremembe ter anogenitalne bradavice. Znanje, ki smo ga pridobili ob proučevanju HPV, pa nam bo pri proučevanju drugih onkovirusov in razvoju preventivne ter terapevtske zaščite gotovo koristilo tudi v prihodnje.

S HPV sta se pobliže spoznali Angelika in Maja.

Urednikovala je Teja.

Brala sta Špela in Peter.

Tehniciral je Makis.

 

 

facebook twitter rss

Prikaži Komentarje

Komentiraj

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Spletni in e-mail naslovi bodo samodejno pretvorjeni v povezavo.
  • Samodejen prelom odstavkov in vrstic.

Z objavo komentarja potrjujete, da se strinjate s pravili komentiranja.