Znane neznanke pandemije
V današnjem Odprtem terminu za znanost vam bomo predstavili nekatere izseke iz spletne konference COVID 19: Known unknowns, znane neznanke, ki je potekala 30. novembra v organizaciji britanske medicinske revije BMJ. Že sama formulacija naslova, sposojena iz govora nekdanjega ameriškega obrambnega ministra Donalda Rumsfelda o treh kvazipostulatih védenja oziroma nevédenja, govori o tem, da je glede virusa - njegovega prenosa, patofiziologije, testiranja in modeliranja - še ogromno neznanega. Znanost namreč ni vsevedna in dogmatična dejavnost, ki ima odgovore na vsa vprašanja. Nasprotno, pri znanosti gre za dejavnost postavljanja vprašanj in iskanje oziroma raziskovanje, kateri so možni pravi odgovori. Iz tega razloga se znanost zaveda, da rezultati in hipoteze niso dokončne in večne utemeljitve preiskovanega področja in da pogosto marsikaj ostaja še neodkrito in nepovezano - kar je tudi razlog za naslov konference znane neznanke.
Konferenca je bila sicer posvečena preizpraševanju neznank o virusu SARS-CoV-2. Za začetek vam bomo predstavili nekaj izsekov iz predstavitve Müge Çevik, infektologinje in klinične virologinje z Univerze Saint Andrews na Škotskem, ki se je osredotočila predvsem na to, kaj znanstvenice in znanstveniki zares vedo in razumejo glede prenosa virusa SARS-CoV-2 in česa pravzaprav še ne:
We are dealing with the virus..
V Sloveniji imamo izredno stanje z najstrožjimi ukrepi v Evropski uniji že dober mesec dni. Stanje prenosa okužb pa vsaj glede na dnevno potrjene primere ter sprejeme v bolnišnico in smrti nekako stagnira. Nikakor pa se številke ne zmanjšajo pod kritično raven, ki je določena z zmožnostjo bolniške oskrbe obolelih. Vse bolj postaja jasno, da smo priče katastrofalnemu vodenju in komuniciranju epidemije s strani vlade, ki epidemiološko stroko upošteva slabo ali pa skorajda ne. Kot kaže, na ravni celotne EU ukrepi niso usmerjeni v zajezitev virusa, ampak v zamejitev in postopno prekuženost populacije, vsaj dokler se ne prikaže hipna magična rešitev, ki jo pričakujemo v obliki cepiva. To nakazuje tudi dejstvo, da se zaradi interesa kapitala ne preprečuje vseh nenujnih interakcij v tveganih okoljih.
Znanstveno gledano je problem v tem, da sicer vemo, v katerih okoljih je tveganje prenosa virusa večje, še vedno pa ni natančno znano, kje, kdaj in kako se virus dejansko prenese. Zato so na tej stopnji poznavanja prenosa ukrepi lahko samo splošni in ne ciljno usmerjeni. Müge Çevik:
Podatki glede prenosa in širjenja virusa so seveda omejeni, saj ne izhajajo iz kontroliranih poskusov, ampak iz realnega sledenja kontaktov, ki so ga v populaciji opravili epidemiologi in epidemiologinje. Raziskovalka klinične virologije Müge Çevik je v nadaljevanju govorila tudi o procesu razumevanja prenosa virusa SARS-CoV-2:
We know that the source of transmission....
Kot smo lahko slišali, je Çevik na koncu izjave izpostavila štiri skupine dejavnikov, ki vplivajo na prenos virusa. Prva skupina dejavnikov so stiki oziroma kontakti, v preprečevanje katerih so usmerjeni ukrepi za omejitev epidemije. Druga skupina dejavnikov je vezana na individualne variacije kužnosti, ki so odvisne od posameznega gostitelja ali gostiteljice virusa. Vse kaže, da se virus širi predvsem z dogodki superširjenja, kar pomeni, da manjši delež, okoli 20 odstotkov okuženih naenkrat okuži veliko število ljudi. Ostalih 80 odstotkov obolelih virusa načeloma ne prenese naprej ali morda okuži posamezno osebo. Najnovejše raziskave sicer kažejo, da je virusno breme najvišje tik pred nastopom simptomov oziroma takoj po njem. Največ prenosov pa ni bilo zaznanih v predsimptomatski fazi, ampak v prvih petih dneh po nastopu simptomov.
Glede na podatke, ki so seveda omejeni z odkritimi primeri, se počasi izrisuje tudi boljše razumevanje deleža asimptomatskih pacientov in pacientk, torej tistih, ki nikoli ne razvijejo simptomov – teh naj bi bilo okrog 20 odstotkov vseh okuženih. Nadalje analize kažejo, da naj bi bila kužnost asimptomatskih prenašalcev in prenašalk za dve tretjini manjša kot pri obolelih.
Tretja skupina dejavnikov prenosa je povezana z lastnostmi okolij, v katerih se virus uspešno širi: od temperature in vlažnosti do števila in bližine dovzetnih organizmov v prostoru - virus se namreč ne širi le med ljudmi. Sedaj tako že vemo, da naj bi prenosi v notranjih prostorih predstavljali kar 18-krat večje tveganje. Redno prezračevanje prostorov, kjer se zadržuje veliko ljudi, je zato zelo smiselno početje. Sicer pa v splošnem po svetu niso poročali o dokazanem primeru prenosa, ki bi se zgodil na svežem zraku in ob upoštevanju distance. Zabeleženi so bili posamični primeri prenosa, če sta si osebi stali nasproti in se pogovarjali.
Četrta in v Sloveniji skorajda popolnoma zanemarjena skupina dejavnikov prenosa virusa pa so socialne in ekonomske neenakosti. Med socioekonomskimi neenakostmi, pomanjkanjem in tveganjem za okužbo je visoka korelacija, ki navsezadnje privede do povečane smrtnosti. Müge Çevik:
I mean i guess it is becoming much more clear....
Socialne distance ni mogoče prakticirati brez zagotovljenih materialnih pogojev. V primeru veččlanskih in celo večgeneracijskih gospodinjstev je to skorajda nemogoče. Distanciranje seveda lažje upoštevajo v gospodinjstvih, ki so v boljšem socioekonomskem položaju. Tisti, ki opravljajo slabše plačana dela, pa si zaradi preživetja, pogosto pa tudi zato, ker opravljajo nujna dela, ne morejo privoščiti izolacije in izostanka z dela. Glede preživetja enako velja za prekarno delovno silo. V Sloveniji je sicer v letu 2019 pod pragom revščine živelo 243 tisoč ljudi! Po zadnjih podatkih NIJZ* se največji delež znanih prenosov virusa zgodi v istih gospodinjstvih, še več pa na delovnem mestu. Ker vlada z ukrepi ne zagotovi polne subvencije in nadomestila, na ta način prispeva k širjenju virusa. Zanimivo pa bi bilo spremljati, kako se virus širi med verskimi delavci, ki imajo zagotovljen mesečni temeljni dohodek. Po kratkem premoru bomo slišali, kaj so imeli znanstvenice in znanstveniki povedati o znanih neznankah modeliranja pandemije.
Nina Bulatovix - Pridi k skupini
Radijski sprejemnik imate priklopljen na 89,3 MHz, poslušate Odprti termin za znanost, v katerem znanstvena redakcija poroča z enodnevnega simpozija o znanih neznankah koronavirusa. V nadaljevanju se bomo potopili v matematično modeliranje v času aktivne pandemije.
Sklop predavanj, namenjenih modeliranju pandemije, je otvoril Adam Kucharski, predavatelj in raziskovalec na Londonski šoli za higieno in tropsko medicino. Kucharski je tudi avtor letos izdane knjige The Rules of Contagion, v raziskovalnem delu pa se posveča predvsem matematičnemu modeliranju širjenja nalezljivih bolezni.
Predavanje “Modeliranje vpliva intervencij na širjenje COVID-19” je začel z vprašanjem o izzivu nadzora širjenja SARS-CoV-2. Za nalezljive bolezni velja pravilo, da sta za uspešen nadzor pomembna dva parametra, in sicer osnovno reprodukcijsko število, ki pove, koliko oseb v povprečju okuži okužena oseba, in pa to, kakšen delež okužb se zgodi v času pred pojavom znakov okužbe ali prek asimptomatskih prenašalk. Ta dva dejavnika znamo pri nekaterih že znanih nalezljivih boleznih določiti, po zadnjih ocenah lahko na primer SARS-CoV-2 glede na obvadljivost uvrstimo nekje med prvim sarsom in influenzo. Reprodukcijsko število je ocenjeno nekje med 2 in 4, delež okužb prek predsimptomatskih in asimptomatskih prenašalk pa je ocenjen nekje med eno in štirimi desetinami primerov prenosa okužbe.
Kucharski je opozoril, da zadnje leto veliko govorimo o tako imenovani strategiji odziva za primer pandemije gripe v nasprotju s strategijo, ki bi ji sledili pri odzivu na pandemijo koronavirusne bolezni. V resnici je namesto dihotomij in predalčkanja bolj primerno razmišljati o spektru učinkovitosti ukrepov glede na posamezne lastnosti virusa. Te dejavnike pa lahko določimo s pomočjo modelov:
One of the benefits of models...
Z modeli so raziskovalke in raziskovalci spoznali, da je treba za primer SARS-CoV-2, v primeru, da želimo izbruh nadzorovati, poiskati velik delež kontaktov okužene osebe. Ta delež se giba med 80 in 100 odstotki vseh kontaktov, ki jih je imela okužena oseba pred potrjeno okužbo. Tako jim je uspelo z modeli v nadaljevanju opisati tudi dogajanje v Vuhanu ob izbruhu bolezni v mesecih januarju, februarju in marcu. Pri modeliranju stanja v Vuhanu so imeli težave z negotovostjo, saj so se zanašali le na skope, nezanesljive podatke. Kje so bili problemi in kako so to reševali?
Kljub vsem prilagoditvam Kucharski opozarja, da je negotovost še vseeno velika, a so intervali ocen, pridobljeni v različnih raziskavah, primerljivi. Ena izmed takih ocen je denimo ocena smrtnosti. V modelih tako uporabijo ocene in podatke o stikih med ljudmi, prek katerih ocenijo število pričakovanih novih okužb in zasedenost bolnišnic v prihodnosti. Adam Kucharski:
Nekatere ocene parametrov, ki jih v modelu predstavljajo v intervalih, vseeno v model vnesejo veliko negotovosti. Te negotovosti pa so odvisne od tega, kakšen učinek ima nek parameter. Če je visoka negotovost prisotna pri oceni reprodukcijskega števila, se to veliko bolj pozna na modelu, kot če je negotov delež oseb, ki bodo potrebovale bolnišnično oskrbo.
V nadaljevanju se je Kucharski dotaknil problema identifikacije učinka različnih dejavnikov, ki lahko vplivajo na potek pandemije. Ti dejavniki so prekuženost in imunost, sezonskost virusa in nadzor z nefarmakološkimi ukrepi. Obstaja več načinov za razločevanje vseh teh dejavnikov, ko ovrednotimo njihov vpliv na samo širjenje virusa.
Kucharski je svoje predavanje zaključil s povzetkom vprašanj o virusu in njegovem širjenju, na katera še nimamo povsem jasnega odgovora.
Od tu je nadaljevala doktorica Gabriela Gomes, profesorica matematike in statistike na Univerzi Strathclyde v Glasgowu, ki se že leta ukvarja z učinki populacijskih variacij v epidemioloških modelih. To vključuje denimo razlike v dovzetnosti in povprečnem številu stikov. V prejšnjih študijah epidemij tuberkuloze in malarije pa je s sodelavkami in sodelavci poskušala nasloviti tudi ekonomske razlike, ki se običajno poznajo v tipu zaposlitve, in s tem povezane spremembe, kar zadeva nevarnost za okužbo. Tako so tisti v tako imenovanih nujnih panogah deležni dodatnih obremenitev. Vse te razlike zajema pojem heterogenosti populacije.
Za izhodišče je Gomes vzela paradigmatični model epidemije SEIR, ki populacijo razdeli na dovzetne, izpostavljene, kužne in ozdravljene ter umrle. Navadno ima model le časovno dimenzijo, Gomes pa je dodala abstraktno prostorsko dimenzijo, s katero lahko opiše heterogenost tako, da parametrom v modelu doda dodatno odvisnost od nove dimenzije x. Homogeni model ne vključuje te odvisnosti in implicira, da ima vsa populacija enake socialne navade in enako biologijo.
Gomes je pravkar omenila glavno intuicijo, ki motivira vpeljavo heterogenosti. Ko se je maja prvič začela ukvarjati s podatki prvega vala epidemije v Evropi, je v SEIR model vključila dva tipa heterogenosti:
Bistvena komplikacija, ki jo v model vnese ta posplošitev, je zahteva po dodatnih začetnih pogojih, torej določitev oblike neke funkcije v odvisnosti od omenjene prostorske spremenljivke x na začetku epidemije. V očitni želji po analitičnih rezultatih so za vse začetne pogoje uporabili funkcijo gama, pri čemer so iz nje izluščili ključni parameter porazdelitve - mero variabilnosti kontaktov in dovzetnosti. Ta parameter so nato poskusili oceniti na podlagi empiričnih podatkov, pridobljenih iz anonimnih vprašalnikov o številu stikov iz Belgije in Anglije. Seveda se ta parameter lahko tekom epidemije zaradi sprejemanja ukrepov in vrste drugih okoliščin spremeni, pri čemer je težko vzpostaviti vzročno-posledične zveze.
Iz podatkov o poteku prvega vala so lahko nato ob upoštevanju pomisleka, da družbeni odziv na epidemijo bistveno in netrivialno spremeni njegovo vsebino, ocenili parametre v svojem modelu SEIR. Predpostavili so padec efektivnega reprodukcijskega števila med trajanjem zajezitvenih ukrepov in njegovo postopno vračanje na prvotno raven. Ta je v obravnavanih družbah znašala med 2,5 in 5.
Parameter variabilnosti torej tudi pri majhnih vrednostih močno zmanjša prag čredne imunosti v modelu. Ta in še nekatere druge študije so z modifikacijami epidemioloških modelov poskušale podati alternativne ocene za prag čredne imunosti. V preprostejšem modelu ga izračunamo iz reprodukcijskega števila po formuli “ena minus ena ulomljeno z R0” in znaša med 60 in 80 odstotkov imune populacije. Možnost, da je prag v resnici trikrat nižji, je poleti povzročila dobro mero optimizma. Vendar ne vemo, ali je to pomembno za realno stanje, saj nobena država ni blizu ene ali druge ocene praga.
Redki podatki prihajajo iz Brazilije, kjer je reakcionarna vlada dovolila skoraj neovirano širjenje virusa. Novejši podatki iz brazilske Amazonije denimo kažejo, da se je od marca do oktobra v mestu Manaus skupno okužilo več kot 70 odstotkov prebivalcev. To je nad teoretično izračunanim pragom pri oceni za R0 2,54, ki znaša dobrih 60 odstotkov. Vseeno pa je to pod oceno za popolnoma prosto širjenje virusa v homogeni populaciji, ki znaša okoli 90 odstotkov.
Z dosegljivostjo novih podatkov za drugi val v Evropi je lahko Gomes poskusila izboljšati svoj model.
Kljub težavi heterogenega modela ob primerjavi z empirijo je nasprotna predpostavka, torej homogen model širjenja, trenutno smatrana kot malo verjetna. Kar smo lahko slišali na konferenci, nas znova napeljuje k njenemu naslovu, znane neznanke, in vlogo heterogenosti, vsaj kvantitativno, uvršča v polje neznanega. Ponovno pa nas spominja, da sistem znanosti najprej omogoča oblikovanje vprašanj, na podlagi katerih lahko znanstvena praksa šele zazna manjkajoče koncepte.
Še vedno jadrate na znanstvenih valovih Radia študent, kjer se danes posvečamo znankam in neznankam pandemije COVID-19. Do zdaj smo se posvetili prenosu virusa ter modeliranju epidemije, v zaključku odprtega termina pa se bomo posvetili še iskanju zdravil in terapij proti COVID-19. Z virusom SARS-CoV-2 in boleznijo COVID-19 se je človeštvo srečalo prvič, zato ob izbruhu pandemije nismo imeli nobenih preverjenih, učinkovitih farmakoloških sredstev, s katerimi bi zdravili preštevilne obolele. Poslužili smo se lahko zgolj nefarmakoloških ukrepov za zajezitev širjenja okužb.
Bliskovit odziv raziskovalcev in raziskovalk po vsem svetu je prispeval k hitri pridobitvi pomembnih informacij o novem virusu. Spoznali smo, kako je zgrajen, kako okuži človeka, njegov življenjski cikel, na drugi strani pa smo natančneje spoznali tudi klinično manifestacijo virusne okužbe, torej bolezni COVID-19, in njeno patofiziologijo.
Razvoj novih učinkovin in terapij navadno traja več let, kar seveda ni dovolj hitro za akutnost pričujoče pandemije. Pristop, ki bi lahko omogočil hitrejši razvoj terapij za COVID-19, tako temelji predvsem na uporabi že uveljavljenih in odobrenih zdravil za druge bolezni. S takšnim pristopom lahko pridemo do učinkovite terapije hitreje, saj so odobrena zdravila že prestala teste za varnost. Ključen faktor poleg varnosti pa so seveda tudi učinkovitost zdravila in terapije, ki jih lahko določimo le s kvalitetnimi kliničnimi testiranji. Pomen kliničnih študij je pojasnil profesor Peter Horby.
Peter Horby je vodilni raziskovalec pri eni izmed največjih kliničnih študij RECOVERY, v kateri testirajo več učinkovin za zdravljenje COVID-19. Učinkovine lahko glede na njihovo delovanje uvrščamo v različne skupine. Te obsegajo protivirusne in protivnetne učinkovine, protitrombotična sredstva ter učinkovine, ki uravnavajo renin-angiotenzin-aldosteronski sistem.
Najbolj tarčno delujejo protivirusna zdravila, ki učinkujejo na virusne komponente in tako inhibirajo delovanje virusne replikacije. Nekaj takšnih učinkovin so testirali tudi v klinični študiji RECOVERY. Horby izpostavi, da so se številne protivirusne učinkovine uporabljale v uradnih smernicah številnih držav, čeravno za njihovo učinkovitost ni bilo prav nobenih dokazov.
Zdaj že famozni hidroksiklorokin se je torej v dveh pomembnih, velikih kliničnih študijah izkazal kot neučinkovit. Horby pa je na primeru hidroksiklorokina in konvalescentne plazme izpostavil tudi problematiko politizacije znanosti, ki je vodila v sicer začasne, a napačne zaključke glede učinkovitosti terapije.
Podobno zgodbo smo videli tudi v primeru protivirusne učinkovine Remdesivir, ki je v prvih manjših kliničnih študijah kazala na učinkovito delovanje, a se je kasneje v večjih študijah izkazala kot neučinkovita. Bolje kot protivirusna zdravila so se v študijah izkazala protivnetna zdravila. Ker je ena izmed značilnosti težke oblike COVID-19 prekomerni imunski odziv, so se nekatere učinkovine, ki imunski sistem zavrejo, izkazale kot učinkovite pri težje obolelih. Tako smo prav z izsledki klinične študije RECOVERY prišli do prve in do danes tudi edine učinkovite terapije težje obolelih za COVID-19 s kortikosteroidom deksametazonom.
And going into anti-inflamatiories...
Peter Horby je v svoji predstavitvi večkrat izpostavil, da je izvajanje kvalitetnih, randomiziranih kliničnih študij ključno za vzpostavljanje novih, boljših terapij. Številni zdravniki in zdravnice so se ob nastopu pandemije sicer znašli pred izjemno nelagodno situacijo, saj niso imeli prav nobenega učinkovitega sredstva, s katerim bi lahko zdravili obolele. Tako so se sicer v dobri nameri često zatekali tudi k nepreverjenim, eksperimentalnim terapijam, ki so temeljile na preteklih izkušnjah in lastni intuiciji. A ko se srečamo z novim virusom, novo boleznijo, izkušnje in intuicija žal ne zadostujejo, samo kvalitetno izvedene klinične študije nam namreč lahko podajo informacijo o učinkovitosti, pa tudi o neučinkovitosti terapij.
Konferenca COVID 19: Known unknowns nam je jasno pokazala, da smo se v enem letu pandemične bitke mnogo naučili. Tako o virusu samem, o tem, kako se širi in kako razumeti njegovo širjenje s pomočjo kompleksnih računskih modelov, kot seveda nenazadnje tudi o tem, kako zdraviti posledice, ki jih virus s svojim delovanjem pušča na ljudeh. Kljub številnim spoznanjem in dognanjem, do katerih so se raziskovalci in raziskovalke iz različnih znanstvenih strok dokopali, pa pandemija še vedno skriva mnogo neznank, ki jih ne razumemo v celoti. Konferenca je pokazala, da je treba jasno izpostaviti, kaj vemo in česa še ne, saj bomo le tako lahko sprejemali najboljše odločitve za obvladovanje pandemije in njenih posledic v prihodnosti, pa tudi za obvladovanje pandemij, ki nas verjetno čakajo v prihodnosti. Na žalost pa se znanstveno razumevanje ali nerazumevanje pogosto ne preslika v uradne odzive na epidemijo.
Konferenco so poslušali Teja, Zarja, Martin in Uroš.
Lektoriral je Žiga.
Brala sva Špela in Lovro.
Tehniciral je Jaka.
*Popravek: V oddaji je omenjeno, da največ ljudi za vir okužbe navaja delovno mesto, kar velja za teden do 13. 12., v tednu do 20. 12. pa največ ljudi za vir okužbe navaja skupno gospodinjstvo. Glede na zadnji mesec sicer še vedno velja, da je glede na najverjetnejšo lokacijo prenosa okužbe celokupno število najvišje v primeru delovnega mesta. Vir: novinarska konferenca 16. 12. in NIJZ - tabela 2. Oddaja je bila sicer posneta 11. 12.
Dodaj komentar
Komentiraj