V zadnjih letih se predvsem zaradi neuspešnosti zdravljenja duševnih bolezni z že uveljavljenimi zdravili raziskuje možnost uporabe prepovedanih substanc za njihovo zdravljenje, na primer posttravmatske stresne motnje, dolgotrajne depresije in bipolarne motnje. Spodbudne rezultate lahko zasledimo pri učinkovinah, kot so MDMA, psilocibin, pa tudi ketamin. V tokratnem Znanstvenem komentarju se bomo tako pobliže spoznali z učinkovino ketaminom in njegovo uporabo za zdravljenje duševnih bolezni. 

Substanco ketamin bi lahko v trdi obliki opisali kot prozorne do svetlo modre kristale, medicinsko osebje pa ga v obliki raztopine uporablja kot analgetik in anestetik. Deluje torej protibolečinsko, njegovo anestetično delovanje pa povzroča stanje brez čutnih zaznav pa tudi izgubo zavesti. V manjših dozah oziroma ob rekreativni uporabi pa uporabnice in uporabniki poročajo o občutkih odtujenosti od lastnega telesa, disociacije in depresonalizacije, včasih pa te pospremi še občutek evforije. Ob zaužitju večjih koncentracij lahko osebe doživijo globoko disociativno stanje s slišnimi in vizualnimi halucinacijami, imenovano K-hole. 

Ketamin je bil prvič sintetiziran v začetku šestdesetih let v ameriškem laboratoriju, v katerem je Calvin Stevens raziskoval možne derivate spojine feniciklidin, primerne za anestetik. Že desetletje kasneje je Ameriški vladni urad za zdravila in prehrano, v nadaljevanju FDA, odobril ketamin za uporabo v zdravstvu in veterini, v istem desetletju pa so ketamin uvrstili še na seznam prepovedanih substanc. Pa vendar se raziskovanje te molekule ni ustavilo. 

Naj na tem mestu na kratko spregovorimo o sintezi ketamina. Ta v isti reakciji nastaja v dveh stereoizomerih hkrati – torej dveh oblikah, ki imata drugačno razporeditev atomov v prostoru, a sta po molekulski zgradbi enaki. Izomera, ki nastaneta v reakciji, poimenujemo R-ketamin in S-ketamin. Med obema izomeroma so sicer opažene majhne razlike v delovanju, poglavitno pa je, da ima S-izomer, torej esketamin, primerljivo antidepresivno in anestetično funkcijo kot sama zmes obeh izomerov ketamina. Esketamin ima med drugim večjo afiniteto vezave na glutaminski receptor, zaradi česar ga je konec devetdesetih let FDA odobril za medicinsko rabo, pred kratkim, leta 2019, pa tudi kot antidepresiv za zdravljenje depresije pri odraslih. Istega leta ga je za zdravljenje odraslih s hudo obliko depresije odobrila tudi Evropska agencija za zdravila. Pri nas je esketamin dostopen pod tržnim imenom Spravato. 

Prestavimo se na nivo živčnih celic. Ketamin in esketamin ob vstopu v telo zasedeta receptorje glutamata z imenom NMDA na postsinaptični živčni celici. Molekula glutamat, ki se na lastne receptorje ne more vezati in tako ostane prosta za nadaljnje signalne poti, je namreč pomemben živčni prenašalec. Glutamat uravnava prenos signalov med celicami v predelih možganov, ki sodelujejo pri uravnavanju razpoloženja, in posredno vpliva tudi na plastičnost možganov. Ko torej glutamatne receptorje zasede ketamin, je povečano prehodno sproščanje glutamata, to pa poveča stimulacijo drugih receptorjev, kar se kaže v tvorjenju drugačnih povezav v prefrontalnem korteksu in hipokampusu. Poleg tega pa ketamin in esketamin delujeta tudi kot inhibitorja ponovnega privzema serotonina, dopamina in norepinefrina*; vsi trije so namreč pomembni živčni prenašalci, ki pozitivno vplivajo na naše počutje. 

Esketamin z delovanjem na receptorje NMDA pomaga olajšati simptome depresije. Zdravljenje je učinkovito tudi pri simptomih hude depresije, ki se z drugimi zdravljenji tako kratko- kot dolgoročno niso izboljšali, klasični antidepresivi, ki jih uvrščamo med SSRI in SNRI zdravila, pa niso prinesli pričakovanega odgovora na zdravljenje. SSRI oziroma selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina, kot že ime pove, zavirajo privzem sproščenega serotonina v živčne končiče in preko omenjenega mehanizma, ki je nadvse bolj zapleten kot predstavljeno, lahko uspešno olajšajo simptome depresije. SNRI oziroma selektivni zaviralci privzema serotonina in noradrenalina delujejo zelo podobno, le da je tu v mehanizem delovanja vključen še nevrotransmiter noradrenalin. 

Pri zdravljenju s klasičnimi antidepresivi, kot sta prej omenjeni skupini zdravil SSRI in SNRI, se pričneta kazati učinek in izboljšanje razpoloženja šele nekje do deset tednov po pričetku jemanja zdravil. Prav tako pa je lahko eden od stranskih učinkov poslabšanje samega depresivnega stanja in ojačanje ali pojav samomorilnih misli v prvih tednih. Esketamin pa pokaže antidepresivni učinek že v nekaj urah po terapiji, njegovo trajanje pa lahko traja od nekaj dni do enega meseca, odvisno od izvedenega tipa terapije. Da pa je zdravljenje učinkovito, morajo biti terapije ponavljajoče se, da zdravilni učinek ne izzveni. Spodbudni so sicer tudi rezultati, ki kažejo, da je esketamin v kombinaciji z SSRI in SNRI skupinama zdravil učinkovit tudi pri preprečevanju ponovitev depresije, rezultati pa so dolgotrajni.

Zdravilo Spravato z učinkovino esketamin se lahko dozira v obliki pršila za nos ali intravenozno. Uporablja se pod neposrednim nadzorom zdravstvenega osebja v ambulanti, tako zaradi možnih stranskih učinkov v obliki disociacije in omotice kot zaradi tveganja zlorabe. Zdravilo Spravato je pri nas na voljo le v obliki pršila za nos in le na recept psihiatrinje oziroma psihiatra. Ta predpišeta zdravljenje z esketaminom le v primerih, ko je bilo zdravljenje s tradicionalnimi zdravili neuspešno že dve leti. 

Za zdravljenje posttravmatske stresne motnje so leta 2019 zaključili študijo druge klinične stopnje. Rezultati so pokazali, da se je kar 67 odstotkov oseb odzvalo na zdravljenje z esketaminom, upad simptomov pa je trajal slab mesec. Zaenkrat so to prve potrditve, da je zdravljenje s ketaminskimi infuzijami zmanjšalo simptome kronične posttravmatske stresne motnje, kar je nadvse spodbudno. 

Zdravljenje posttravmatske stresne motnje je trenutno omejeno na dve zdravili – paroksetin in sertralin – obe z izrazitimi stranskimi učinki, zdravljenje motnje s psihoterapijo pa je zaradi spominov na neprijetne dogodke lahko oteženo. Prav tako posttravmatsko stresno motnjo pogosto spremljata še depresija ali odvisnost. Predvideva se, da je zdravljenje z esketaminom uspešno predvsem na račun tvorjenja novih sinaptičnih povezav zaradi delovanja glutamata, ki so med doživljanjem travmatičnega dogodka prekinjene.

Za danes omenjena zdravila, od esketamina do celotne skupine selektivnih zaviralcev privzema serotonina in noradrenalina, velja, da dejanski mehanizmi delovanja še niso v celoti raziskani in razumljeni. Rezultati kažejo le, da je zdravljenje v različnih merah uspešno. To ne preseneča, saj je zgradba naših možganov kompleksna, z razumevanjem duševnih bolezni pa smo komaj na začetku raziskovanja. 

To nedeljsko popoldne je z vami disociirala Klara. 

*norepinefrin ali noradrenalin